Urodził się 18 lutego 1963 r. w Opolu. Jest absolwentem Wydziału Filozoficzno-Historycznego Uniwersytetu Wrocławskiego.
Właśnie w czasie studiów stawiał pierwsze kroki w polityce, angażując się w działalność opozycyjną. Był działaczem Solidarności Walczącej w czasie stanu wojennego, działał też w Niezależnym Zrzeszeniu Studentów, będąc w latach 1986-1989 jego przewodniczącym na Uniwersytecie.
W wolnej Polsce kontynuował aktywność polityczną, angażując się w budowę powstającego na nowo samorządu. W latach 1990-1992 pełnił kolejno funkcje dyrektora Urzędu Wojewódzkiego we Wrocławiu oraz wicewojewody.
W tym samym czasie współtworzył Kongres Liberalno-Demokratyczny, zostając przewodniczącym jego struktur we Wrocławiu, a następnie sekretarzem generalnym.
W latach 1994-2001 był członkiem Unii Wolności, w roku 1997 zostając po raz pierwszy posłem na Sejm. W kolejnych latach skutecznie ubiegał się o kolejne reelekcje – ostatnio w roku 2019.
Od samego początku współtworzył Platformę Obywatelską. Dwukrotnie – w latach 2001-2003 i 2004-2010 – był jej Sekretarzem Generalnym, a w latach 2010-2013 wiceprzewodniczącym partii. W latach 2009-2010 pełnił też funkcję szefa Klubu Parlamentarnego Platformy.
Ma bogate doświadczenie pracy na wysokich stanowiskach państwowych – w latach 2007-2009 był wicepremierem i ministrem spraw wewnętrznych i administracji w rządzie Donalda Tuska.
Następnie, w latach 2010-2011, był Marszałkiem Sejmu RP. W latach 2014-2015 był z kolei ministrem spraw zagranicznych w rządzie Ewy Kopacz.
W latach 2015 – 1019 przewodniczący sejmowej Komisji Spraw Zagranicznych.
Grzegorz Schetyna był też w latach 90. twórcą dwóch wielkich projektów niezwiązanych z polityką – potęgi koszykarskiego Śląska Wrocław, a także działającej do dziś rozgłośni Radio Eska.
Ma żonę Kalinę i córkę – Natalię.